Det plötsliga utbrottet av Wuhans coronavirus (2019-nCoV, new coronavirus) har lett till att hela Kinas Hubeiprovins och tre större städer i Zhejiangprovinsen har satts i karantän. Andra länder är angelägna om att få hem sina medborgare från Kina, och det sätts restriktioner på flyg till Kina. På grund av att det här viruset har en mycket hög spridningshastighet (hög R0) och en hög dödlighet, utgör det en avsevärd utmaning för den allmänna hälsan, inte bara i Kina, utan runt om i världen.

Det finns stora kunskapsluckor när det gäller virusets ursprung, hur länge det har förts över från människa till människa, och den kliniska hanteringen av smittade människor baserat på den begränsade information som kommer från Kina.

Här summeras upptäckter från de forskare som nyligen har publicerat forskningsartiklar om viruset.

Lancet: Inte troligt att Wuhanviruset kommer från naturlig rekombination

De flesta vetenskapliga artiklar har rapporterat att 2019-nCoV bara är till 88 procent relaterat till det närmaste fladdermus-coronaviruset, bara till 79 procent relaterat till SARS, och bara 50 procent till MERS. Professor Roujian från China Key Laboratory of Biosafety, National Institute for Viral Disease Control and Prevention, Chinese Center for Disease Control and Prevention, och hans kollegor kommenterade den 30 januari i en artikel i den vetenskapliga tidskriften Lancet att ”rekombination är troligtvis inte skälet till att det här viruset har kommit fram”.

Grekiska forskare har analyserat det genetiska släktskapet hos 2019-nCoV i en studie från den 27 januari 2020 och upptäckt att ”det nya coronaviruset ger en ny linje för nästan halva genomet, utan nära genetiskt släktskap till andra virus inom subgenuset sarbecovirus”, och har ett ovanligt mellansegment som aldrig tidigare setts hos coronavirus. Allt detta indikerar att 2019-nCoV är en helt ny typ av coronavirus. Studiens författare har avfärdat den ursprungliga hypotesen att 2019-nCoV har kommit ur slumpmässiga, naturliga mutationer mellan olika coronavirus. Artikeln (Paraskevis et al 2020 bioRxiv) finns tillgänlig via bioRxiv och har inte gått igenom expertgranskning.

Mycket hög genetisk identitet hos patienter indikerar nylig överföring till människa

2019-nCoV är ett RNA-virus. RNA-virus har hög mutationshastighet. Enligt studien i Lancet av Lu med kollegor: ”Som ett typiskt RNA-virus är den genomsnittliga förändringshastigheten för coronavirus ungefär 10-4 nukleotidsubstitutioner per position och år, med mutationer som uppstår vid varje replikationscykel. Därför är det slående att sekvenserna hos 2019-nCoV hos olika patienter som beskrivs här är nästan identiska, med över 99,9 % överensstämmelse. Den här upptäckten pekar på att 2019-nCoV har sitt ursprung i en källa inom en mycket kort period och som upptäckts relativt snabbt”.

En artikel i Science den 31 januari av Jon Cohen säger: ”Ju längre ett virus cirkulerar i en mänsklig population, desto mer tid har den på sig att utveckla mutationer som skiljer stammar åt hos infekterade människor, och med tanke på att 2019-nCoV-sekvensen i dagens analys skiljer sig som mest med sju nukleotider, pekar det på att det hoppade över till människan mycket nyligen. Men det är fortfarande ett mysterium vilket djur som spred viruset till människor.”

Fladdermus eller Huananmarknaden som källa är inte hela historien

Professor Lu med kollegor diskuterade även virusets naturliga värd. En tidig hypotes var att viruset hade kommit till människor från fladdermöss som såldes vid skaldjursmarknaden Huanan i Wuhan.

Lu med kollegor skriver: ”För det första, utbrottet rapporterades först sent i december 2019, då de flesta fladdermusarter i Wuhan har gått i vinterdvala. För det andra såldes inga fladdermöss och inga hittades på skaldjursmarknaden Huanan. Däremot fanns olika icke-vattenlevande djur (inklusive däggdjur) till försäljning. För det tredje är överensstämmelsen mellan sekvenserna från 2019-nCoV och dess nära släktingar bat-SL-CoVZC45 och bat-SL-CoVZXC21 mindre än 90 %. Därför är bat-SL-CoVZC45 och bat-SL-CoVZXC21 inte direkta släktingar till 2019-nCoV.”

Författarna pekar på att även om 2019-nCoV som orsakade Wuhanutbrottet i början kan ha funnits hos fladdermöss, så kan det ha förts över till människor via andra, ännu okända, mekanismer.

Artikeln i Science säger: ”Huananmarknaden spelade en tidig roll i att sprida 2019-nCoV, men om det var ursprunget till utbrottet är fortfarande oklart. Många av de tidigt bekräftade fallen med 2019-nCoV – 27 av de första 41 i en rapport, 26 av 47 i en annan – var kopplade till marknaden i Wuhan, men upp till 45 %, inklusive de allra tidigaste, var det inte. Det här öppnar för möjligheten att det ursprungliga hoppet till människa hände någon annanstans.”

Protein har 4 exakta mutationer utan att påverka affinitet för mänsklig receptor

Varje virus måste ha en receptor för att binda till mänskliga celler. De kan bara leva inne i människans celler och är beroende av mänskliga celler för att replikera, föröka sig. Utan de här förutsättningarna kan virus som hittas i blodet eller i kroppsvätskor lätt tas om hand av människans immunförsvar.

Virus går in i mänskliga celler via specifika proteinkanaler. Hur proteinet på virusets yta binder till människoceller kan liknas vid hur nycklar används för att öppna lås.

Tidigare studier har visat att det finns flera receptorer som olika coronavirus binder till, som angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) för SARS-CoV. Det finns rikligt av dessa receptorer i mänsklig vävnad, särskilt i lungor och tarmar, vilket ger ingångar till celler för SARS-CoV.

Enligt Lu med kollegor finns det en strukturell likhet mellan de receptorbindande delarna hos SARS-CoV och 2019-nCoV. Ett protein hos 2019-nCoV, spike protein (S-protein), har till uppgift att binda till cellreceptorer och är avgörande för att viruset ska binda till vävnad hos värden. Forskargruppens molekylmodellering pekar på att, trots att det finns aminosyramutationer i den receptorbindande delen hos 2019-nCoV, så kan 2019-nCoV använda ACE2-receptorn för att komma in i värdcellen.

En annan artikel, av Xintian Xu med kollegor, Center for Biosafety Mega-Science, Chinese Academy of Sciences i Shanghai, publicerades den 21 januari i Science China Life Sciences och ger en mer precis analys av 2019-nCoVs S-protein.

Proteinet var känt för att vanligen ha den mest variabla aminosyrasekvensen i jämförelse med andra genområden hos coronavirus. Men trots ett avsevärt genetiskt avstånd mellan Wuhanviruset och det människoinfekterande SARS-CoV och den överlag låga likheten mellan S-proteinet hos de båda, så hade Wuhanvirusets protein flera delar i sin sekvens i den receptorbindande delen med en hög likhet med den hos SARS-CoV.

Wuhanvirusets S-protein visade sig trots skillnaden på fyra aminosyror i avgörande positioner ha en signifikant bindningsförmåga till mänskligt ACE2. Skillnaden påverkade inte heller dess tredimensionella struktur. Slutsatsen är att Wuhanviruset fortfarande utgör en avsevärd risk för den allmänna hälsan hos människor via bindningen mellan S-proteinet och ACE2-receptorn.

Vi känner redan till att det nya 2019-nCoV är ett annat virus än SARS. Vi förstår att S-proteinet är mycket variabelt. Det skulle inte vara någon överraskning om den genetiska sekvensen, proteinstrukturen, och till och med funktionen hos dess S-protein, är olik det hos SARS-viruset. Men, hur kan det här nya viruset vara så intelligent att det muterar precis på utvalda ställen så att bindningsförmågan till den mänskliga receptorn bevaras? Hur kunde viruset bara ändra fyra aminosyror hos S-proteinet?

Häpnadsväckande: Inslag från HIV

Den 27 januari publicerade Prashant Pradhan med kollegor vid Indian institute of Technology en artikel som nu är under genomgång. En av författarna, professor Bishwajit Kundu är specialiserad på proteingenetik och genetisk ingenjörskonst och har publicerat ungefär 41 artiklar de senaste 17 åren på PubMed (sökmotor med tillgång till databasen MEDLINE med forskning på life science och biomedicin), inklusive betydande biomedicinska tidskrifter.

Författarna hittade 4 insatta delar i spike glycoprotein (S) som är unika för 2019-nCoV och ännu inte finns i andra coronavirus. ”Vad som är viktigt är att aminosyraresidualer i alla 4 insertioner är identiska eller lika i jämförelse med HIV-1 gp120 eller HIV-1 Gag [protein hos HIV-viruset]. … Det är osannolikt att upptäckten av 4 unika insertioner i 2019-nCoV, alla identiska/med likhet med aminosyraresidualer i proteiner med nyckelfunktion hos HIV-1 kan ha skett av en tillfällighet.”

Pradhan med kollegor tillade: ”Till vår överraskning saknades inte bara de här insertionerna i SARS S-protein, de har inte observerats i något annat virus i familjen Coronaviridae. Det här är häpnadsväckande eftersom det är osannolikt för ett virus att ha fått så unika insertioner på naturligt sätt på så kort tid.”

Författarna skriver att insertionerna stämde med sekvenser hos HIV-1 för proteinerna gp120 och Gag, båda med funktioner för att binda till värdceller. ”Gp120 spelar en avgörande roll för att känna igen värdcellen genom att binda till den primära receptorn CD4.”

Det är välkänt att CD4-celler är en viktig del i människans immunförsvar och är HIVs direkta mål. HIV attackerar CD4-celler, går in i och infekterar dem. Cellen blir sedan en fabrik för tillverkning av fler HIV-virus, tills alla CD4-celler har förstörts. Människor med HIV-infektion förlorar sitt immunförsvar, vilket kan jämföras med ett land som förlorar sin försvarsarmé.

En närmare titt på de 4 insertionerna i S-proteinet i figur 3 (från Pradhan et al 2020, bioRxiv), så sitter de alla kring proteinets bindningsyta, till synes designade för att kunna binda till målcellens receptor. Naturliga mutationer skulle vara slumpmässigt fördelade över hela S-proteinet. Det är inte troligt att alla de här insertionerna samtidigt skulle hamna på proteinets bindningsyta.

Artikeln av Pradhan med kollegor finns tillgänlig via bioRxiv, men har ännu inte blivit granskad av experter.

bioRxiv rapporterar: ”Den här artikeln har återkallats av författarna. De kommer att göra en genomgång av den som svar på kommentarer från forskarvärlden gällande deras tekniska approach och tolkningen av resultaten. Om du har några frågor, kontakta författaren.”

Kliniska bevis: Patienter har cytokinstorm med progressiv nedgång i lymfocyter

Är upptäckterna av Pradhan med kollegor riktiga eller inte? Om det stämmer så borde viruset kunna invadera mänskliga CD4 T-celler och ge motsvarande kliniska kännetecken. En artikel publicerad i The Lancet den 24 januari av professor Chaolin Huang från Jin Yin-tans sjukhus i Wuhan går igenom kliniska kännetecken hos patienter infekterade med Wuhanviruset. Artikeln stödjer Pradhans slutsater.

Huang analyserade 41 patienter som tagits in på sjukhus och med bekräftad infektion av 2019-nCoV den 2 januari 2020. ”Bara 27 (66%) av 41 patienter hade exponerats för Huananmarknaden. … 2019-nCoV-infektionen orsakade kluster med allvarlig sjukdom i andningsvägarna liknande SARS-CoV och associerades till intensivvård och hög dödlighet.”

Man såg också en låg nivå av vita blodceller. Även om detta är vanligt för virusinfektioner, så är det överraskande att så många patienter hade låga nivåer. I en studie om SARS, 2004 av C.M. Chu et al i tidskriften Thorax rapporterades den genomsnittliga lymfocytnivån ofta som normal.

Den 22 januari 2020 publicerades två kliniska riktlinjer för diagnos och behandling av 2019-nCoV. Den första pekar tydligt ut en ”progressiv lymfocytminskning” och den andra ”vikten av att följa den absoluta mängden lymfocyter”.

Hos en del av patienterna måste alltså lymfocytminskningen vara av klinisk betydelse. CD4-positiva T-lymfocyter utgör en stor del av alla lymfocyter. Att följa antalet CD4-celler skulle kunna vara till hjälp hos patienter med 2019-nCoV.

Ett annat kliniskt kännetecken är den höga nivån av cytokiner och kemokiner i serum, vilket definieras som en cytokinstorm (Huang et al 2020, Lancet). Det här stämmer överens med Pradhans observation att S-proteinet hos 2019-nCoV kan ha ett starkt bindningsställe. Det är välkänt att en aktivering av ytreceptorer på T-celler kan orsaka en cytokinstorm. Dessa har potential att orsaka avsevärd skada på organ och kroppsvävnader. En cytokinstorm som sker till exempel i lungorna kan göra att immunceller som makrofager, och vätska, kan orsaka akut andnöd och möjligen död.

USA:s Center for Disease Control skriver: ”Det finns ingen specifik antivirusbehandling som rekommenderas vid infektion med 2019-nCoV.” Det finns dock några fall där patienter med 2019-nCoV har haft hjälp av behandling med anti-HIV-medicin som lopinavir. Fler sådana detaljerade kliniska erfarenheter behöver delas.

Slutsats

Det finns många vetenskapliga frågor kring det här nya viruset. Baserat på nyligen publicerade vetenskapliga artiklar har det nya coronaviruset exempellösa virologiska kännetecken som pekar på att genetisk ingenjörskonst kan vara inblandad i dess skapande. Viruset visar allvarliga kliniska kännetecken, vilket gör det till ett avsevärt hot. Det är avgörande för forskare, läkare och människor över hela världen, inklusive regeringar och folkhälsomyndigheter, att vidta alla åtgärder för att undersöka detta mystiska och misstänkta virus för att kasta ljus över dess ursprung och för att göra det lättare för människor i Kina och runt om i världen att vidta åtgärder.

Yuhong Dong har disputerat i medicin vid Beijing Medical University och har en doktorsgrad i infektionssjukdomar från Beijing University. Dong har 17 års arbetslivserfarenhet från klinisk behandling av virala infektionssjukdomar och medicinsk forskning kring antivirala mediciner. Dong arbetade som läkare vid First Affiliated Hospital of Beijing Medical University och senare som expert inom medicinsk vetenskap med specialisering mot klinisk forskning kring antiviral medicin för Novartis R&D. För närvarande arbetar hon som Chief Scientific Officer för ett schweiziskt bioteknologiföretag.

Referenser

1. Lu R, Zhao X, Li J, et al. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. The Lancet 2020. Online Full Text

2. Paraskevis D., Kostaki E.G., Magiorkinis G., et al. Full-genome evolutionary analysis of the novel corona virus (2019-nCoV) rejects the hypothesis of emergence as a result of a recent recombination event. bioRxiv 2020.01.26.920249. Online Full Text

3. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet, 2020. Online Full Text
Cohen Jon. Mining coronavirus genomes for clues to the outbreak’s origins. Science 2020. Online Full Text

4. Pradhan P, Pandey AK, Mishra A, et al. Uncanny similarity of unique inserts in the 2019-nCoV spike protein to HIV-1 gp120 and Gag. bioRxiv 2020.01.30.927871. Online Full Text

5. Xu X, Chen P, Wang J, et al. Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk of human transmission, In Journal of SCIENCE CHINA Life Sciences. 2020 Online Full Text

6. Chu CM, Cheng VC, Hung IF, et al. HKU/UCH SARS Study Group. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax. 2004 Mar;59(3):252-6. Online Full Text

7. US CDC: Interim Clinical Guidance for Management of Patients with Confirmed 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) Infection https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/clinical-guidance-management-patients.html

Hjälp oss att driva tidningen vidare! 

En donation till Epoch Times gör stor skillnad. Epoch Times står för sanningsenlig och ansvarsfull journalistik. Vi täcker viktiga nyheter som de flesta andra medier ignorerar. Många nyheter i medier är partiska och vridna. Vi vill ge våra läsare ett bredare perspektiv av vad som pågår i vår värld. Varje bidrag, stort som smått, räknas. Vi uppskattar verkligen ditt stöd! Här ser du hur du kan stödja oss.